Toxicologia Veterinária
TOXICOLOGIA VETERINÁRIA R.C. HATCH - CAPÍTULO 61
VENENOS QUE PROVOCAM ESTIMULAÇÃO OU DEPRESSÃO NERVOSA
AGROTÓXICOS ORGANOFOSFORADOS
Os compostos organofosforados se empregam como inseticidas e acaricidas de contato, inseticidas e parasiticidas de aplicação sistêmico-tópica nos animais; inseticidas sistêmicos nas plantas, nematicidas, fungicidas, herbicidas e desfolhantes aplicados sobre o solo; rodenticidas; inseticidas sinérgicos e repelentes e quimioesterilizantes para insetos. Nem todos os compostos gozam estas aplicações, ainda que componentes de diversas classes de compostos organofosforados tenham múltiplos usos. Os principais dos organofosforados são fosfatos, fosforotionatos, fosforotioltionatos, fosforotiolatos, fosforoamidatos, pirofosfatos, fosfonatos e fosforoamidas (para uma classificação mais complexa consultar Eto, 1974).
O veterinário deverá conhecer os nomes dos compostos organofosforados de uso mais comum para compreender a um consulente quando se pergunta sobre os agrotóxicos que usa em sua propriedade (alguns dos mesmos se enumeram por sua toxicidade).
Se o nome dado pelo cliente não identifica a um composto como organofosforado, se estudará cuidadosamente a etiqueta do produto. A etiqueta pode ser que não especifique, "este produto é um fosforado", ainda que o nome químico pode dizê-lo. Os nomes químicos dos organofosforados contém toda ou parte do nome da classe química do composto. Assim quanto da etiqueta de um produto indica que um ingrediente importante do mesmo é dietil - S - (etiltiometil) fosforotioltionato indica ao cliente que é um fosforado. Não é preciso conhecer necessariamente um nome comercial (Thimet) ou o nome comum (Phorate). Se o veterinário não consegue recordar as diversas classes de compostos organofosforados, pode suspeitar a natureza se o nome químico contém a palavra "fosfato" ou as palavras parciais "fos", "foro", "fosfor", ou algum outro derivado da palavra fósforo. A identificação exata da classe de agrotóxico é muito importante. Os animais envenenados por um composto organofosforado podem manifestar sintomas muito similares aos de outras toxicoses, e não é correto tratar um animal de uma alteração que não padece quando se poderia salvá-lo com um antídoto específico para a intoxicação por organofosforados.
ORIGEM
Os compostos químicos de amplo uso tais como os organofosforados podem envenenar aos animais de diferentes formas. As rações podem contaminar-se na sua preparação ou durante o transporte, armazenamento ou manuseio na propriedade. Os cultivos podem ser pulverizados, ou a colheita armazenada pode contaminar-se acidentalmente. As instalações dos animais podem ser pulverizadas ou mesmo os animais podem ser pulverizados ou pintados com numerosos agrotóxicos. Pode aplicar-se uma dose excessiva de compostos antiparasitários sistêmicos, ou podem ter efeitos aditivos ou sinérgicos com outros agrotóxicos aos que se haviam expostos os animais.
A água de beber pode contaminar-se por derrame ou escorrimento dos depósitos e mangueiras usados para pulverizar. Algumas vezes não podem descobrir-se a fonte da contaminação. Talvez a fonte seja uma poça de agrotóxico no campo ou cultivo extensivo ou talvez grânulos de agrotóxicos que se derramaram e as porções ingeridas pelos animais foram arrastadas pela água. As embalagens vazias de agrotóxicos comumente não estão realmente vazias; os animais podem ser envenenados se recebem alimentos ou água em tais recipientes ou se em acesso a vertedouros nos que se jogam recipientes que continham produtos químicos.
PROPRIEDADES COM IMPORTÂNCIA TOXICOLÓGICA
A maioria dos organofosforados não é muito persistente no meio ambiente e se dissipam de 2 - 4 semanas. Constituem exceções o Fensulfothion, Prophos e Triclornato (que podem persistir no solo durante mais de 4 semanas) e Clorfenvinphos, Diclorfenthion e Oxydisulfoton (que persistem mais de 36 semanas no solo).
Os compostos fosforados são pouco solúveis em água. Assim devem ser usados em forma de pós, pó molháveis ou emulsões. A formulação incorreta de uma mistura de produto-veículo pode conduzir a que a exposição dos animais ao agrotóxico seja baixa ou alta. Estes compostos são solúveis em solventes orgânicos assim como a gordura e azeites. Em conseqüência, os compostos podem atravessar a capa cérea das folhas ou frutos ou ser absorvidos diretamente através da pele do homem e dos animais. Os veículos oleosos ou os solventes orgânicos podem facilitar a penetração do agrotóxico organofosforado através da pele.
TOXICIDADE
Buck e col. (1976) realizaram uma tarefa admirável ao tabular os valores correspondentes à toxicidade oral e dérmica de muitos agrotóxicos em várias espécies e com diferentes idades. Hudson e col. (1979) correlacionaram os dados correspondentes à toxicidade para ratos e patos selvagens.
Em gado bovino adulto a dose oral tóxica mínima de organofosforado varia de 1 a 125 mg/Kg; a concentração dérmica tóxica varia de 0,5 a 3%, ainda que estas cifras não são intocadas. As publicações não são exaustivas quanto à toxicidade para os animais; inclusive se o fossem, os valores de toxicidade não seriam confiáveis pelo número de fatores que influem sobre a toxicidade destes compostos submetidos a diferentes condições de emprego. Estes fatores, não números reais, merecem ser tratados aqui.
Diversos fatores físico-químicos influem sobre a toxicidade dos agrotóxicos. A toxicidade destes compostos diminui quando é degradada pelo sol, a água, os micróbios, álcalis, íons de metais como ferro ou cobre. A toxicidade destes compostos pode aumentar ao ativar-se durante o armazenamento, durante o que se forma isômeros sumamente tóxicos de diversos agrotóxicos em solventes polares ou água. Os fosforotionatos e fosforotioltionados são notáveis neste aspecto e pode isomerizar-se parcialmente até os correspondentes tiolados e ditiolatos, que são mais tóxicos que os compostos originais. Esta reação se acelera pelo calor. Exemplos de compostos que podem experimentar esta classe de ativação pelo armazenamento são o Parathion, Malathion, Fenitrothion, Fenthion, Abate, Clorpirifos, Diazinon, Carbofenothion, Etion, Cumafos, Dimetoato, Demeton e Metildemeton. Os produtos técnicos soem ser mais tóxicos que os produtos puros pela ação induzida pelo calor mencionado anteriormente. A isomerização pode prosseguir quando o agrotóxico é diluído e armazenado. Outro tipo de ativação por armazenamento é a alteração química dando origem a um produto mais tóxico. Assim, o Trichlorfon pode converter-se em Dichlorvos com pH 7 - 8. Os fenômenos de ativação por armazenamento são boas razões para utilizar unicamente suspensões, emulsões ou soluções recém-preparadas.
A temperatura ambiental é outro fator físico-químico que influem sobre a toxicidade dos orgafosforados. As temperaturas elevadas aumentam a toxicidade do Parathion para os ratos; as temperaturas baixas aumentam a toxicidade de Malathion para ratas; a volatilidade de certos compostos usados para fumigação tais como Dichlorvos, aumenta com temperaturas elevadas, incrementando assim o risco de inalação. Outro fator físico-químico é a natureza do veiculo no que se dispersa o pesticida. Os veículos que contém um agente aglutinante podem determinar que os agrotóxicos se aderissem aos animais assim como as folhas das plantas. Além do mais, os veículos que são solventes orgânicos ou azeites podem transformar os pesticidas através da pele e provocar toxicoses.
Os fatores biológicos influem também sobre a toxicidade dos organofosforados. As espécies desempenham aqui uma grande importância. O gado bovino é mais sensível que as ovelhas ao Dimetoato, Ronnel, Crumofato e Fosmet; mais sensíveis que os suínos ao Forato; e mais resistente que muitas outras espécies ao Parathion. A raça Brahma (híbrido de Zebu) é mais sensível que outras raças europeias ao Famphur, Dioxathion e Crotoxifos. Os suínos e cavalos são menos sensíveis que os bovinos ao Crumofato. Os cães são muito resistente ao Chlorfenvinphos e bastantes resistentes ao Crumofato e Ronnel.
Os ratos são sumamente sensíveis ao Clorfenvinphos. Os camundongos são mais sensíveis que os ratos e os porquinhos da India ao Fenthion. O Azinphos-metil é mais tóxico para ratos, suínos e gatos que para a cobaia. Muitas destas diferenças específicas se devem a variações na atividade ou degradação enzimática de diversos pesticidas.
A idade do animal é outro fator biológico que altera a toxicidade dos diversos pesticidas organofosforados. Os compostos que não precisam ativação enzimática são mais tóxicos para os animais muito jovens por serem deficientes nas enzimas de ativação durante as primeiras semanas de vida.
O sexo dos animais pode alterar também a toxicidade dos organofosforados. Os toros Brahma são mais sensíveis que as terneras Brahma ou Hereford ao Dioxathion. Os ratos adultos machos são mais resistentes que as fêmeas aos organofosforados degradados pelas enzimas microsomais do fígado, menos resistentes que as fêmeas aos ativados pelas enzimas hepáticas e igualmente tanto susceptíveis quanto às fêmeas aos não metabolizados no organismo.
A presença de outros agentes químicos pode alterar a toxicidade aos organofosforados. Os efeitos combinados de dois fosforados podem ser bem sinérgicos (Malathion + EPN, Cumaphos ou Trichlorfon; Narlene + EPN) ou antagônicos (Malathion + Parathion ou Azinfos Metil; EPN + Trichlorfon ou cis-Mevinphos; Carbofenothion + Trichlorfon). Os fármacos que possuem propriedades de bloqueio neuromuscular podem aumentar ou reduzir a toxicidade dos organofosforados. Entre estes se incluem anestésicos por inalação, íon magnésio, antibióticos (estreptomicina, dihidroestreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, polimixina-B e outros), y os agentes despolarizantes ou não despolarizante que determinam bloqueio neuromuscular. Os fármacos que competem com os organofosforados pelas esterases podem aumentar ou diminuir também sua toxicidade. Entre os mesmos se incluem succinilcolina, fenotiazina e procaína. O Metil Mercúrio aumenta a atividade anticolinesterase na codorna (Dieter e Ludke, 1975).
Diversos depressores do SNC podem favorecer a toxicidade do Parathion nos ratos (Weisa e Orzel, 1967).
Pode esperar-se que qualquer fármaco que interfere sobre a função muscular interatua desfavoravelmente com os organofosforados. Além do mais, qualquer outro pesticida que provoque sintomas clínicos similares aos dos compostos organofosforados (por exemplo, os hidrocarbonetos clorados) podem atuar sinérgica e desfavoravelmente com os organofosforados. Em realidade, qualquer produto químico que provoque toxicose pode originar teoricamente uma intoxicação mais grave em presença de um organofosforado e pode considerar-se que qualquer enfermidade pode aumentar a toxicidade dos pesticidas organofosforados. Ademais qualquer agente capaz de exercer uma ação indutora sobre as enzimas hepáticas (por exemplo, fenobarbital, organoclorados, difenóis policlorados e outros) podem aumentar, reduzir e não alterar a toxicidade dos fosforados, dependendo do tipo de fosforado, da espécie ou idade animal.
Com tal quantidade de fatores influindo para determinar a toxicidade dos compostos organofosforados não deve estranhar que aumente a confusão.
Também é possível classificar os agrotóxicos fosforados segundo a sua DL 50 oral aguda para as ratas. Tal classificação aparece nas tabelas 61.1 e 61.2 e facilita a agrupação dos compostos segundo o grau do risco potencial para outras espécies.
Entre os extremos dos compostos relativamente inócuos e relativamente perigosos pode incluir-se um grande número destes compostos que podem tender para um extremo ou outro ou ficar em meio. Exemplos de fosforados que tendem a manterem-se próximos ao grupo dos perigosos se incluem o Schradan, Dichlorvos, Monocrotophos, Dicrotophos e Metidathion. Os que tendem para o grupo mais inócuo: Naled, Dicapton, Bromophos e Fenkapton. Deve realçar-se que esta classificação corresponde a ratos tratados em condições de laboratório e não aos animais domésticos em condições de campo. Também deve assinalar-se que com independência do que possa supor a dose tóxica de um organofosforado para determinada espécie, a aparição de sintomas clínicos de envenenamento em animais expostos indica automaticamente que a dose recebida resultou excessiva, com independência por pequena que fosse.
Podem achar-se detalhes adicionais sobre a toxicidade dos organofosforados em Gaines (1969), Radeleff (1970), Kahn (19733), Eto (1974), Clarke e Charles (1975), Buck e col. (1976), e Berg e col. (1980). Palmer e Schlinke (1973) informam sobre a toxicidade do Merfox (Folex), um desfolhante do algodão, em gado vacuno e ovelhas. Dobson (1977) informa sobre a toxicose do Trichlorfon em suínos. Tucker e Haegele (1971) dão os valores da DL50 de alguns organofosforados e carbamatos para seis espécies de aves.
Devido ao seu emprego como inseticida para fumigações em tiras para pendurar ou colares contra insetos para animais de companhia e por seu maior uso como antiparasitário sistêmico, o Dichlorvos (Vapona, DDVP) estimulou a investigação sobre a segurança deste composto no homem e nos animais. Para mais detalhes sobre estes compostos podem-se consultar as publicações de Walker e Stevenson (1968), Cavagna e col. (1969), Hughes e Lang (1973), Snow (1973), Snow e Watson (1973) Leary e col. (1974) e Blair e col. (1975). Na secção 16 se inclui mais detalhes sobre a toxicidade dos compostos organofosforados antiparasitários.
CONSIDERAÇÕES TOXICODINÂMICAS
Os organofosforados se distribuem por todo o organismo depois de sua absorção no trato gastrointestinal, pele ou pulmões. Não se acumulam em nenhum tecido em particular. A maioria dos compostos não são inibidores potentes das esterases até que são ativados no fígado, principalmente por enzimas oxidativas microssomais. Os organofosforados das classes fosfato e fosforotiolatos não precisam esta ativação e podem inibir as esterases imediatamente depois de sua entrada na corrente sanguínea. Exemplos destes compostos que são ativos imediatamente são os fosfatos - Diclorvos, Naled, Clorfenvinphos, Tetraclorvinfos e Proporfos, - e os fosforotiolatos - Acetophos, Ciantophos, PTMD (Danifos) e DMCP (Fujithion) (Eto, 1974).
Alguns organofosforados se transformam em compostos quaternários no organismo. Não podem penetrar no encéfalo com facilidade. Tais compostos são fosforoamidatos (por exemplo, Amidotioato e Metamidophos - Khan, 1973).
A interação dos organofosforados com as esterases (a base principal para a toxicidade agudo destes compostos químicos) constitui unicamente uma forma mediante a que o organismo intenta desintoxicar aos organofosforados. No fígado e em certa medida em outros tecidos diversas enzimas podem atacar aos agrotóxicos em quantidades que dependem da classe de agrotóxicos, espécie e idade do animal. Para mais detalhes sobre o metabolismo dos organofosforados consultar a Eto (1974). Podem formar-se com suma rapidez metabólitos hidrossolúveis e o agrotóxico se elimina rapidamente com a urina. A velocidade de degradação do agrotóxico pode ser tão rápida que impede a aparição de sintomas clínicos de envenenamento; este fato pode refletir-se em valores muito elevados da DL50 correspondentes a certos agrotóxicos em determinadas espécies, ainda que a DL 50 é influenciada também pela rapidez de ativação, via de penetração no organismo, e diversos fatores já estudados (ver toxicidade; ver também Secção 2). Para mais detalhes sobre a excreção de pesticidas consultar a Matthews (1979).
Quando um animal está exposto de forma crônica a pequenas quantidades de um fosforado, o animal pode desenvolver tolerância ao mesmo. A tolerância (capacidade de suportar a exposição a quantidades cada vez maiores) se deve à indução pelos agrotóxicos de enzimas oxidativas microssomais hepáticas, à síntese continua de esterases, à adaptação fisiológica a níveis menores de esterases, y adaptação dos receptores colinérgicos à presença de quantidades excessivas de acetilcolina (Kahn 1973). As enzimas que desintoxicam aos organofosforados podem ser induzidas por outros agentes químicos que são desintoxicados pelas mesmas enzimas. Assim pode estabelecer-se uma tolerância cruzada entre alguns organofosforados e compostos tais como hidrocarbonetos clorados. Entretanto, nem a tolerância, nem a tolerância cruzada serve para todos os fosforados e não devemos minimizar a importância de exposição crônica dos animais a baixos níveis destes agentes. Além do mais os fosforados que precisam ser ativados dentro do organismo, para serem bons inibidores das esterases, podem ser indutores das enzimas de ativação, determinando assim uma menor resistência ao agrotóxico durante um período de tempo.
No animal individual, os efeitos clínicos de um determinado composto fosforado estarão representados pela ação neta do funcionamento de um equilíbrio dinâmico entre os complexos mecanismos da absorção do agrotóxico, sua ativação, indução atividade enzimática, tolerância, velocidade de desintoxicação e da excreção. Estes mecanismos são à base de muitos fatores que influem na toxicidade dos fosforados. A diversidade de estrutura química entre os agrotóxicos fosforados dificulta a predição dos efeitos que provocará um determinado composto sob um conjunto de condições determinadas. Algumas vezes as manifestações clínicas de um determinado fosforado não concordam logicamente com o mecanismo de ação deste grupo de agrotóxicos.
MECANISMO DE AÇÃO
A toxicose aguda (a mais freqüente) é conseqüência de uma inibição irreversível da acetilcolinesterase (AChE) em qualquer lugar que a acetilcolina (Ach) funcione como uma substância transmissora. O mecanismo molecular da inibição da acetilcolina foi estudado já em outra parte deste texto. O resultado da inibição da acetilcolinesterase é a acumulação da acetilcolina em uniões neuromusculares, terminais pósganglionais parassimpáticos em músculos lisos, músculo cardíaco e glândulas, em todos os gânglios autônomos, e nas sinapses colinérgicas com o SNC. Assim, todos os receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos são estimulados intensamente pela acetilcolina, que seria destruída normalmente se não fosse inibida pela AchE.
Se esta sobreestimulação é suficientemente intensa podem bloquear-se os receptores da ACh, como si se houvesse administrado um agente bloqueante ganglionar ou neuromuscular do tipo despolarizante. Geralmente não se reproduz o bloqueio completo de todos os receptores colinérgicos e os sintomas clínicos (ao menos os iniciais) refletem uma hiperfunção dos receptores.
Se a exposição não é demasiado intensa, podem não morrer os animais. Não é provável que seja inibido 100% da AChE, e a enzima é sintetizada de forma constante pelos neurônios. Entretanto, podem ser necessários vários dias ou semanas para a recuperação após receber uma dose subletal de agrotóxico.
As quantidades letais de fosforados provocam a morte por uma combinação de efeitos de sobreestimulação muscarínica, nicotínica e colinérgica central e/ou paralisia dos receptores. Assim surge a hipotensão, bradicardia, broncoconstrição e acumulação de fluídos, incapacidade dos músculos respiratórios para trabalhar adequadamente por rigidez tônica (ou paralisia flácida), cianose e depressão respiratória central. O animal morre por asfixia. Segundo isto parece ser que os fosforados deveriam classificar-se como venenos que provocam sintomas destacados de insuficiência respiratória. Realmente, os sintomas terminais exigiriam tal reclassificação; o leitor pode fazer uma pausa aqui e fazer um repasse no capítulo 60. Na prática, entretanto, os notáveis sintomas clínicos observados em animais individuais e rebanhos são geralmente de comportamento, motores e de estimulação neuromuscular. O colapso respiratório é característico da morte por qualquer causa e é secundária aos efeitos estimulantes e paralisadores da acetilcolina. Assim, os agrotóxicos fosforados se classificam corretamente como agentes causantes de sintomas de estimulação nervosa ao atuar sobre um receptor conhecido, sendo o receptor o ponto esterásico da AChE.
Os fosforados interatuam com esterases diferentes da AChE da uniões neuroefetoras das sinapses. As esterases tipo A (arilesterases hidrolisam os organofosforados ainda que não são inibidas no processo; ajudam a desintoxicação dos agrotóxicos; as esterases tipo B, às que pertencem a AChE, incluem também as carboxiesterases e colinesterases que são inibidas pelos fosforados. Das esterases tipo B, a AChE se localiza nos eritrócitos assim como nas uniões neuroefetoras colinérgicas e nas sinapses; a colinesterase (chamada também de pseudocolinesterase) se localiza no soro, pâncreas, coração e no fígado (Eto, 1974). Se desconhece a importância funcional das esterases diferentes da AChE, exceto que hidrolisa ésteres diferentes da ACh. A inibição da pseudocolinesterase pelos fosforados podem inibir a hidrólise de fármacos tais como succinilcolina ou procaína e similares conduzindo isto a reações adversas ou (possivelmente) níveis prolongados destes fármacos no sangue. A inibição da das esterases séricas e hepáticas podem servir para fijar parte do composto organofosforado, reduzindo assim a quantidade disponível de agrotóxico para inibir a AChE. Resta por esclarecer o papel das diversas esterases séricas e hepáticas na patogenia da toxicose aguda por fosforados.
Existem outras formas de toxicose aguda por fosforados ademais das alterações agudas clássicas já descritas. A neurotoxicidade diferida (Kahn, 1973); Eto 1974) pode aparecer dias ou semanas depois de uma exposição mínima. As espécies mais sensíveis aos efeitos neurotóxicos diferidos são as pessoas, aves, terneiros, suínos, gatos, ovelhas e coelhos. Outras espécies como ratos, cães e macacos são mais resistentes. Os frangos são insensíveis antes dos 55 dias de idade. A lesão da neurotoxicidade diferida é uma degenerescência dos axônios dos nervos motores, que se inicia na periferia para seguir depois pelos nervosmotores para a medula espinhal e superiormente até o trato espinhocerebeloso, vestíbuloespinhal e outros (a chamada axonopatia retardada). As desmielinização dos axônios afetados tem lugar depois de que se degenerou o axônio e apareceram os sintomas clínicos.
Em frangos, ao contrário do observado no homem e em outros primatas, a medula espinhal parece ser afetada antes que os nervos periféricos após a exposição a Leptofos ou TOCP (tri-o-cresilfosfato) (Preissig e Abou-Donia, 1978). O EPN, entretanto, parece atacar os nervos periféricos dos frangos antes que a medula espinhal, produzindo a axonopatia retrógrada típica dos organofosforados neurotóxicos (Abou-Donia e Graham, 1979). É possível que EPN, EPBP (S - Seven) e TOCP provoquem lesões periféricas que podem regenerar-se, em certa medida, permitindo assim que as lesões espinhais (que não podem regenerar-se) apareçam como mais ou menos predominantes (Abou-Donia e col., 1979). Para mais detalhes consultar (Abou-Donia e Preissig (197 a,b) Lehotzky e Ungváry (1976), Stubings e col. (1976b), Williams e col. (1976), Beck e col. (1977), Johannsen e col. (1977), e Abou-Donia (1979).
Desconhece-se o mecanismo pelo qual os fosforados destroem os axônios motores. Sobre a base das relações estrutura-atividade, se afirma que se produz um complexo neurotóxico quando certos organofosforados se fixam no ponto ativo de uma esterase (Eto, 1974; Johnson, 1974). Este complexo pode envelhecer (ver tratamento), pelo que não é reversível e possui uma carga que impedirá a desinibição da enzima pelos antídotos conhecidos (Johnsson, 1974). A esterase neurotóxica localizada na membrana das células e dos microssomas das neuronas motoras se caracteriza por sua capacidade de hidrolizar fenil-fenilacetato e porque é inibida por organofosforados neurotóxicos ainda que não por outros que não são neurotóxicos. É possível que a esterase inibida seja incapaz de atuar em fluxo intraaxonial de nutrientes desde o corpo celular para as partes distais do axônio. Assim os axônios mais longos começam a morrer inicialmente pelas extremidades (Beck e col. 1977). Também poderia ver-se impedido o fluxo axonial de enzimas oxidativas e de outros metabólitos favorecendo assim a ruptura de lisossomas, a liberação de fosfatase e a destruição de cilindros-eixos e depois da bainha de mielina (Abou-Donia, 1978). O transporte axonial de proteínas é inibido pelos compostos neurotóxicos ainda que não pelo Parathion, que somente provoca debilidade nas patas das galinhas (Abou-Donia, 1979). Foram estudadas as delicadas mudanças estruturais nos nervos de gatos envenenados por diisoproprilfluorfosfato (DFP) (Bouldin e Cavanagh, 1979 a,b), ainda que estes estudos não esclareceram a lesão bioquímica responsável das mudanças estruturais. As continuações se enumeram os organofosforados capazes de provocar neurotoxidade diferida:
1. Triaril, trialquil e alquifenil fosfatos usados como refrigerantes, retardadores de incêndios, plastificadores, aditivos oleosos, lubrificantes e solventes (não inseticidas). Como exemplo se incluem o Tri-o-cresil fosfato, trixilil fosfato, trialquil fenol fosfato, trietil fenol fosfato, cresil difenil fosfato, o-isopropilfenil difenil fosfato, e tri-p-etilfenil fosfato.
2. DFP, que é principalmente um composto experimental ainda que se empregue também na medicina oftálmica.
3. HALOXON, Carbofenothion e Di-2-Cloroetil fosfatos.
4. FENITROTHION, um fosforotionato relacionado com o Parathion.
5. 2.2-DICLOROVINILMETILOCTILFOSFATO, um composto próximo ao Diclorvos.
6. EPN e fosfotionatos relacionados tais como o Leptofos, cianofenfos e EPBP.
7. BUTIPHOS (DEF), um desfolhante, e compostos relacionados tais como Merphos (Folex).
8. DMPA (ZYTRON), um herbicida, e alguns fosforoamidotionatos relacionados.
9. MIPAPHOS (ISOPESTOX), que já não se utiliza.
Uma axoniopatia retardada similar pode ser produzida por compostos químicos que não são fosforados tais como Phenuron, Acrilamida, Bromofenil isotiocianato, Dietilditiocarbamato sódico, Dissulfeto de Carbono e 2,5-Hexanodiona (um metabólito ativo do N-Hexano e metil-n-butilcetona - Buck e col. 1977).
Diversos organofosforados podem provocar efeitos paralíticos em galinhas atropinizadas (assim é que se deteta a neurotoxicidade), ainda que isto se produzisse dentro das 24 horas seguintes à exposição e as galinhas se recuperam em um mês aproximadamente. A listagem seguinte de compostos que provocam paralisia em galinhas podem atuar ou não por meio de mecanismos neurotóxicos similares aos dos compostos enumerados anteriormente (Gaines, 1969): ABATE, AZINFOS-METIL, CLOROPIRIFOS, CUMAFOS, CROTOXIFOS, CRUFOMATE, DICAPTON, DIOXATHION, DISULFOTON, ETION, FENTHION, MALATHION, MENAZON, METILPARATHION, METILCARBOFENOTHION, PARATHION, FORATE, RONNEL.
Segundo algumas publicações os colares contra pulgas que contém Diclorvos provocam toxicose por fosforados e um tipo de reação neurotóxica em gatos (Bell e col. 1975). A informação suscitou debates (Bell e col., 1976); (Kodoma e col., 1976). Temperaturas temperadas, baixa umidade, ambiente fechados e possivelmente outras fontes de Dichlorvos podem contribuir para a apresentação da toxicose nos gatos. A reação neurotóxica não se demonstrou claramente que seja do tipo de axoniopatia irreversível. O Dichlorvos pertence a um grupo de fosfatos que podem formar um complexo envelhecido com a esterase nerutóxica (Lotti e Johnson, 1978). O composto estreitamente relacionado 2,2 Dichlorovinil metil octil fosfato provoca neurotoxicidade retardada típica em suínos (Kruckenberg e col., 1973). A degeneração muscular induzida por Dichlorvos em gatos é a degeneração típica que cabe esperar após uma lesão nervosa (Bell e col., 1975). Os pesquisadores começam a suspeitar que muitos organofosforados poderiam causar neurotoxidade diferida se a dose ou a duração da exposição for suficiente. A terapia com sulfato de atropina pode predispor a apresentação de neurotoxicidade diferida ao permitir que um animal sobreviva a uma concentração de fosforado que em outras circunstâncias seria fatal (uma concentração suficiente para iniciar a axoniopatia retardada).
Os fosforados podem provocar também miopatias. Trata-se de uma necrose dos músculos esqueléticos que poderiam apresentar os animais envenenados de forma aguda. Em cães que receberam Dichlorvos oral ou intravenosamente se crê que a necrose dos músculos esqueléticos é secundária a fasciculações severas, hemorragias e alterações metabólicas produzidas no musculo como resultado da inibição da AChE (Snow, 1973). Parathion, Paraoxon, Fosfolene e provavelmente todos os inibidores da colinesterase parecem serem capazes de produzir a necrose esquelética em ratos ao permitir uma estimulação excessiva do músculo pela ACh. (Kibler, 1973). O Parathion provoca necrose dos músculos esqueléticos em ratos após uma só dose. Em conseqüência a necrose muscular pode contribuir ao colapso do músculo respiratório durante a toxicose aguda (Kibler, 1973).
Alguns fosforados são teratogênicos. Entre tais compostos se incluem: cis-Dicrotophos e homólogos, Diazinon, Metamidophos, Phosphamidon, Mevinphos, Dichlorvos, DEF, DEF-fosfato, Parathion e em menor grau uns 30 mais, porém todos capazes de provocar o nascimento de pintinhos deformados quando são injetados nos ovos. O efeito teratogênico não é causado pela inibição de AChE, ainda que pode ser devido a um descenso na concentração de niacinadenindinucleotido (NAD) (Proctor e Casida, 1975). A injeção intraperitonial em ratas no 11 dia de gestação de Parathion, Dichlorvos, Diazinon, Afolate ou TEPP provoca malformações fetais, reabsorção ou descenso de peso de fetos e placentas (Eto, 1974). Cumafos e Crumofate não determinaram malformações fetais, abortos ou nascimento de bezerros mortos em bovinos para carne (Bellows e col., 1975); estes dois agentes não são teratogênicos potentes para frangos.
Outros efeitos dos compostos organofosforados podem estar relacionados com a toxicose. Estes compostos podem inibir um grande número de enzimas diferentes das esterases; podem originar também a liberação de esteroides adrenais e de catecolaminas.
SINTOMAS CLÍNICOS
Os sintomas de sobreestimulação colinérgica muscarínica incluem salivação abundante; lacrimejamento, descarga nasal serosa ou seromucosa; aumento de ruídos respiratórios ocasionados por broncoconstrição e excesso de secreções bronquiais; ruídos gastrointestinais intensas cólicas e diarréias como resultado de uma maior motilidade gastrointestinal; bradicardia; contração da pupila; sudoração; tosse; vômito; e micção freqüente. Estes sintomas parassimpáticos soem serem os primeiros a aparecer. Os sintomas de sobreestimulação colinérgica nicotínica se iniciam um pouco depois da apresentação dos sintomas muscarínicos e incluem fasciculações musculares, tremores, contrações nervosas, espasmos e hipertonicidade que determinam a marcha envarada ou rigidez na estação. Entre os sintomas do SNC atribuíveis à acumulação de ACh se incluem ansiedade aparente, inquietude e hiperatividade que pode preceder ou não a uma atividade convulsiva clônica ou clônico-tônica.
Nem todos os animais manifestam a totalidade destes sintomas, nem todos os compostos organofosforados produzem a mesma seqüência de sintomas no mesmo intervalo de tempo, e nem todas as espécies reagem da mesma maneira ante um determinado fosforado. Entretanto, quando a toxicose se apresenta em um rebanho ou grupo de animais as alterações observadas serão provavelmente similares aos sintomas enumerados anteriormente.
Conforme avance a intoxicação a sobreestimulação dos receptores colinérgicos nicotínicos pode ocorrer um bloqueio neuromuscular do tipo despolarizante com resultado de paralise muscular. Além do mais pode apresentar paralise similares nas vias do SNC que intervém na regulação da respiração, vasomoção, comportamento e nível de consciência.
O resultado pode ser a iniciação bastante rápida de uma depressão do SNC, prostração, coma, dispnéia, cianose e morte por colapso respiratório.
Radeleff (1970) e Clarke e Clarke (1975) assinalaram os sintomas clínicos associados com os organofosforados individuais. Se os animais sobrevivem ao envenenamento agudo, poderia sobrevir uma reação neurotóxica, dependente do fosforado e da espécie afetada, que se manifesta em forma de uma debilidade muscular e ataxia, especialmente nas extremidades posteriores. Esta alteração pode progredir até o ponto de que o animal não poderia manter-se em pé ou se inclinaria com o que não poderia comer ou beber. Dependendo do fosforado esta alteração poderia ser irreversível (degeneração axonial/dismielinização) ou lentamente reversível em transcurso de algumas semanas.